jueves, 23 de noviembre de 2017

Las isoformas de la proteína HP1 regulan diferencialmente la organización y estructura de la heterocromatina



Investigadores del Programa de Epigenética y Biología del cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por el Dr. Àlex Vaquero, han profundizado en el rol de las proteínas HP1 en relación a la estructura de la cromatina y la estabilidad del genoma, distinguiendo efectos diferenciados en base a la presencia de las diferentes variantes de esta proteína. El trabajo, publicado en Cell Reports, cuenta con la colaboración de otros grupos de investigación de Europa y Estados Unidos.

Nuestro material genético se organiza dentro del núcleo celular en forma de cromatina, una estructura constituida principalmente por moléculas de ADN asociadas a histonas y otras proteínas. La cromatina se encuentra en dos formas claramente diferenciables cuando la célula no se está dividiendo: la eucromatina (menos condensada) y la heterocromatina (más condensada). La proteína de la heterocromatina 1 (HP1) es un componente estructural de la heterocromatina que existe en tres variantes o isoformas diferentes: HP1α, HP1β y HP1γ. Gran parte de la actividad de estas isoformas parece ser redundante, es decir, equivalente independientemente de la variante.

En un trabajo anterior publicado a principios de año por la revista Epigenetics, el equipo del Dr. Vaquero demostró que, a diferencia de lo que se pensaba, bajo condiciones de estrés oxidativo (involucrado en enfermedades como cáncer, el Parkinson y el Alzheimer, así como en el envejecimiento), las tres variantes de HP1 juegan papeles diferentes el mantenimiento de la estabilidad y el establecimiento de los diferentes niveles de compactación de la cromatina. Específicamente, las tres variantes establecen relaciones funcionales diferenciales con la metiltransferasa Suv39h1, enzima clave en el control epigenético del genoma.

En este nuevo estudio publicado en Cell Reports, se profundiza en el papel regulatorio de HP1α, HP1β y HP1γ en relación a la heterocromatina pericéntrica, es decir, la que delimita la zona del centrómero o punto de unión entre las cromátidas hermanas en un cromosoma. Estas regiones juegan un papel estructural clave en el genoma, y ​​su alteración está asociada a inestabilidad genómica, aberraciones cromosómicas y enfermedades humanas como el cáncer. En una serie de experimentos con fibroblastos embrionarios de ratón (MEFs), los investigadores demuestran que la pérdida específica de HP1α da lugar a una mayor presencia de las marcas epigenéticas H4K20me3 y H3K27me3, directamente vinculadas a la hipercompactación de la cromatina; por el contrario, la pérdida de HP1β da lugar a un aumento de CTCF en la zona de estudio, un factor de transcripción clave en la regulación de la arquitectura de la cromatina.


Así pues, en base a la interacción secundaria que generan con otras proteínas y enzimas, las diferentes proteínas HP1 podrían jugar un papel diferencial en la organización de los dominios cromatínicos. En palabras del Dr. Vaquero, "HP1α mantendría, conjuntamente con CTCF, la estructura interna de la heterocromatina periférica mediante el control de la distribución de H4K20me3 y H3K27me3. Este hallazgo amplía nuestro conocimiento actual de la organización del genoma aportando una nueva perspectiva en cuanto al papel de las isoformas de HP1 y su relación funcional con la estructura de la heterocromatina y su estabilidad ". Teniendo en cuenta que las alteraciones en la heterocromatina pericéntrica se han relacionado con defectos en el ciclo celular, daños en el ADN, aberraciones cromosómicas, muerte celular, cáncer y envejecimiento, ambos estudios abren camino a nivel de investigación básica hacia una mejor comprensión de estos procesos vinculados a numerosas enfermedades.

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