sábado, 14 de mayo de 2016

La heredabilidad de la periodontitis, superior a la de cualquier cáncer



Aunque el ambiente juega un papel esencial en el desarrollo, pronóstico y evolución de las enfermedades periodontales, en el caso de la periodontitis existe un alto componente genético. “La heredabilidad es aproximadamente de un 50% en esta enfermedad, que es bastante más que la del cáncer de mama o colon”, afirma el Dr. Ángel Carracedo, director de la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica y que participa en el “Congreso de la Salud Bucal” que se está celebrando en Valencia.
La heredabilidad es la proporción de la variación de caracteres biológicos en una población que es atribuible a la variación genotípica entre individuos; esta variación entre individuos se puede deber a factores genéticos y/o ambientales. Teniendo en cuenta este concepto, el Dr. Carracedo asegura que “la heredabilidad de la periodontitis es superior a la de cualquier cáncer”.
Aunque hay formas mendelianas de enfermedad periodontal que son producto mutaciones de genes individuales, la periodontitis es, en general, una enfermedad compleja, con múltiples genes involucrados que interaccionan entre ellos y el ambiente.
La localización de genes de formas mendelianas sindrómicas se realiza mediante estudios de ligamiento, y la secuenciación de nueva generación está facilitando mucho su investigación y diagnóstico. Cuando son muchos los genes involucrados, como sucede en el caso de la periodontitis, los estudios de asociación de genomas completos (GWAS) son los más indicados.
Se han realizado numerosísimos estudios de asociación de genes candidatos para la periodontitis en los que las interleuquinas y el factor de necrosis tumoral alfa han sido las rutas más exploradas, pero hay pocos estudios GWAS en los que ya hayan aparecido algunas asociaciones significativas. En el caso de  genes como NRC2 se está cerca de alcanzar una significancia estadística, que a su vez sea también clínica, abriendo nuevas vías para entender la patogénesis de  este proceso.

Un estudio innovador
“PeriOgen” es un estudio de asociación de genomas completos en población española utilizando fenotipos extremos de enfermedad periodontal (periodontitis agresiva) y en el que se empleará un microarray que está diseñado específicamente para este proyecto que contiene 825,000 SNPs y que incluye 125,000 variantes funcionales de población española muchas de rutas de inflamación e inmunidad.

El objetivo de este estudio de casos y controles, que ya ha recopilado cerca de 300 de las 400 muestras que se necesitan para iniciar el análisis genético, es identificar genes de susceptibilidad en pacientes con periodontitis agresiva. Entre otras muchas contribuciones, el estudio PerioGen pretende identificar genes implicados en la enfermedad en pacientes afectados por periodontitis agresiva.

Para el Dr. Ángel Carracedo, “conocer los genes implicados en enfermedad periodontal implicaría poder encontrar nuevas dianas para fármacos, poder estratificar la enfermedad (que es compleja y se podría subclasificar) y, como consecuencia más inmediata, disponer de biomarcadores de predisposición y pronóstico”. En este sentido, añade, “esperamos que nuestro estudio contribuya al conocimiento de la periodontitis, a la identificación de nuevos genes implicados (y con ello nuevas rutas y potenciales dianas farmacológicas) y a la predicción del riesgo de padecerla”, señala.

Epigenética: una ayuda indispensable
Estudios relevantes de asociación de genoma completo han identificado nuevos genes de susceptibilidad en periodontitis agresiva y en periodontitis crónica, aunque estos estudios no han permitido establecer como estos genes contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. En esta situación, opina el Dr. José Luis García Giménez, del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER-ISCIII) y del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA (Valencia), “la epigenética permitiría ofrecer información adicional para establecer los mecanismos que pueden desencadenar y hacer progresar estas enfermedades”.

Y es que para llegar a comprender bien la enfermedad periodontal hay que entender bien la interacción entre bacterias patógenas y susceptibilidad del huésped, por lo que se considera indispensable realizar estudios epigenéticos. Y es que la epigenética ha supuesto una revolución en la comprensión de muchas enfermedades multifactoriales y complejas, en las que la contribución genética, por sí sola, no es suficiente para explicar la variabilidad fenotípica encontrada entre pacientes afectados por la misma enfermedad.
Aunque en distintas áreas clínicas (como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades metabólicas) los biomarcadores epigenéticos están permitiendo el avance del diagnóstico clínico y la generación de nuevas terapias, este campo está prácticamente inexplorado por la Odontología. Sin embargo, “el potencial de esta disciplina es inmenso y abre infinitas posibilidades para la comprensión de los mecanismos patológicos subyacentes a las enfermedades y, además, permite la identificación de biomarcadores dinámicos que permitan seguir el avance o la ralentización de la enfermedad”.
Para el Dr. García Giménez no cabe duda que “aunque la carga genética y las variantes genéticas indudablemente son un factor importante a considerar en el desarrollo de la enfermedad periodontal y otras enfermedades odontológicas, los condicionantes epigenéticos son los que deben contribuir al inicio y a la progresión de la enfermedad”.

¿Qué se puede esperar?
La epigenética es la disciplina que estudia los cambios en la expresión de los genes que no se producen por cambios en la secuencia genética. Representa otra dimensión adicional en la regulación génica y un contribuyente esencial en el desarrollo y progresión de las enfermedades. Muchos de los sustratos que utilizan las enzimas que regulan el epigenoma (ejemplo: S-Adenosilmetionina) dependen del metabolismo y, por lo tanto, de la influencia de los fenómenos endógenos (inter- e intracelulares) y exógenos (efectos ambientales, estilo de vida, tabaquismo, etc), que pueden alterar estos metabolitos y, en consecuencia, afectar la regulación epigenética.

“A diferencia de nuestro genoma, que es estático, nuestro epigenoma es dinámico y cambia de tejido a tejido y también por procesos patológicos (por ejemplo: enfermedades) o fisiológicos (por ejemplo: envejecimiento)”, apunta García Giménez.
Existen algunos ensayos clínicos en los que se plantean la implicación de los fenómenos epigenéticos en la enfermedad periodontal y otras enfermedades de la cavidad oral, sobre todo a nivel de regulación epigenética de citocinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias, e incluso se ha propuesto como algunas bacterias implicadas en la enfermedad periodontal pueden producir cambios epigenéticos en los tejidos afectados.
Sin embargo, aunque ya se están planteando hipótesis interesantes, existe todavía un campo muy amplio para explorar, sobre todo en la identificación de biomarcadores de pronóstico de la enfermedad periodontal, e incluso de monitorización de la evolución clínica de las enfermedades orales.