Desde la
Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) estamos comprometidos con nuestro
Sistema Nacional de Salud y somos conscientes del reto que significa para su
sostenibilidad la acelerada incorporación de importantes innovaciones
diagnósticas y terapéuticas en el campo de la Oncología. En este sentido el
vencimiento del periodo de patente de fármacos biológicos y la consiguiente
entrada en la libre competencia de los biosimilares es la base del
funcionamiento del sistema de patentes y abre la puerta a un descenso en sus
costos que al final se traducirá en una ayuda para la sostenibilidad del
sistema sanitario y la posibilidad de asumir las innovaciones.
Sin
embargo, a diferencia de los fármacos genéricos que son réplicas idénticas a
fármacos de síntesis química, la
complejidad de la elaboración de fármacos biológicos en sistemas vivos, hace
que las réplicas (los biosimilares) tan solo puedan ser consideradas como
similares, no idénticos.
Desde
hace más de 10 años se vienen usando en Europa fármacos biosimilares, pero
hasta ahora nunca como antitumorales. Disponemos de biosimilares de tratamientos
de soporte en Oncología, pero es previsible que en un futuro próximo se
disponga de biosimilares de anticuerpos monoclonales terapéuticos (biosimilares
antitumorales). A diferencia de los biosimilares de terapias de soporte como
eritropoyetinas y factores estimulantes de colonias, en la que se dispone de
marcadores subrogados de eficacia fáciles de medir (concentraciones de
hemoglobina, niveles de leucocitos), el desarrollo de biosimilares de
anticuerpos presenta retos relevantes. Esto se debe a la alta complejidad
estructural de los anticuerpos, a su papel en el tratamiento de un amplio
abanico de tumores, la limitada correlación entre marcadores subrogados de
eficacia y el beneficio clínico, y la heterogeneidad en sus mecanismos de
acción.
La Agencia
Europea de Medicamentos (EMA), al igual que otras agencias internacionales, regulan
cuál es el grado de similitud que debe tener un biosimilar con su biológico de
referencia, y proponen una serie de procedimientos analíticos, biológicos
preclínicos, clínicos y de farmacovigilancia que permiten establecen dicha
similitud. También existe legislación a nivel de España que regula el uso de
fármacos biosimilares. Sin embargo, las guías de las distintas administraciones
internacionales no son idénticas, y hay todavía diversas cuestiones en este
campo que no quedan totalmente claras y sobre las que se dan posiciones
diversas y en ocasiones enfrentadas.
Por todo
esto, la SEOM ha elaborado este documento de posicionamiento sobre la
incorporación de biosimilares en el campo de la Oncología Médica, con un foco
particular en el caso de los anticuerpos monoclonales. Creemos importante dejar
clara la posición de la SEOM sobre los siguientes puntos:
1.- La Fase
Analítica (la Comparabilidad
Cualitativa) es esencial en el inicio del desarrollo de biosimilares y
creemos que en esta fase deben exigirse los máximos grados de similitud
técnicamente analizables en el caso de los biosimilares antitumorales. En este
sentido es necesario el desarrollo de protocolos específicos para biosimilares
de anticuerpos por parte de los organismos internacionales, y que en estos
protocolos se concreten los rangos de variación asumibles y que sólo los biosimilares
que ofreciesen resultados de similitud aceptable en todos los parámetros
analizables (incluido el perfil de glicosilación, fucosilación…, que pueden
influir sobre la respuesta inmunitaria), pudiesen ser considerados para un
desarrollo ulterior. En este momento, la correlación entre el grado de
similitud entre el biológico de referencia y el biosimilar, y la eficacia
clínica, aún no está plenamente desarrollada.
2.- La Fase
Preclínica (la Comparabilidad
Biológica) es también de la máxima importancia y debería, al igual que la
Fase Analítica, ser minuciosamente regulada, con un protocolo específico para biosimilares
de anticuerpos, que incluyese una batería lo más completa posible de test
biológicos y estableciese las diferencias asumibles. El descartar diferencias
desde el punto de vista inmunitario creemos que es muy relevante en Oncología
dado que la respuesta inmune, aparte de ser una posible causa de inactivación
del biosimilar o de toxicidades, también puede ser un mecanismo importante de
la actividad antitumoral de varios anticuerpos (especialmente en el caso de
algunos biológicos determinados o en contextos clínicos determinados como son
los tratamientos complementarios o los tumores más inmunodependientes).
3.- En
cuanto a la Fase Clínica, aceptamos que en el diseño de estos estudios
de comparabilidad clínica se priorice la alta sensibilidad para encontrar diferencias
entre el biosimilar y el biológico original a la hora de establecer los
objetivos escogidos (Farmacocinética, Farmacodinámica, Respuesta, Toxicidad… en
vez de los objetivos clínicamente más relevantes que habitualmente manejamos en
Oncología como supervivencia global o supervivencia libre de progresión) o a la
hora de escoger la población (poblaciones más homogéneas y sensibles a las
posibles diferencias: pacientes con enfermedad no avanzada, contextos clínicos
en los que hay una importante actividad del biológico). Por ejemplo, el modelo neoadyuvante con
respuesta completa patológica como objetivo primario en cáncer de mama podría
ser una buena forma de evaluación de biosimilares en aquellos casos en que es
reconocido por las agencias como vía para la obtención de aprobación
condicionada). En cualquier caso, es
importante que los ensayos clínicos incluyan endpoints secundarios (por ejemplo
supervivencia libre de recaída, supervivencia libre de progresión,
supervivencia global) que permitan estimar si la comparabilidad del biosimilar
frente al anticuerpo de referencia en cuanto al objetivo primario (sensible) se
sostiene en endpoints de mayor importancia clínica para la supervivencia de los
pacientes. Esta última consideración es importante porque en Oncología hay en
general una escasa correlación entre tasa de respuestas antitumorales y
beneficios en supervivencia.
4.- La Extrapolación
se puede definir como decisión
de ampliar o no los datos de eficacia y seguridad de una indicación (condición clínica,
trastorno o enfermedad) para la que se ha probado un producto biosimilar a
otras indicaciones para las que se haya autorizado el producto de referencia.
La extrapolación plantea problemas complejos en Oncología, ya que la
heterogeneidad de los distintos pacientes, de los distintos tipos y estadíos
tumorales, de los distintos mecanismos de acción a menudo no bien conocidos de
los biológicos o las posibles interacciones con otros tratamientos conforman un
escenario muy diverso en el que la extrapolación de un biosimilar podría tener
consecuencias difíciles de prever. Entendemos que no es realista el plantear la
realización de múltiples ensayos clínicos que establezcan la comparabilidad
clínica de un biosimilar en las múltiples indicaciones posibles para su
biológico de referencia, pero también creemos que es necesario disponer de un
alto grado de evidencia de similitud clínica especialmente en escenarios en los
que se plantee la curación de pacientes (tratamientos complementarios o
biológicos con capacidad de curar o prolongar significativamente la vida). En
este sentido opinamos que cuanto más estrictos y validados sean los criterios
para establecer la comparabilidad analítica, biológica y clínica, mas asumible
podría ser la aceptación de la extrapolación. Los procedimientos seguidos para
establecer la similitud del biosimilar deben ser totalmente regulados y
transparentes y deben ser difundidos entre los oncólogos médicos que son los
que en último término tiene la responsabilidad de decidir si la extrapolación
significa o no un riesgo asumible para su paciente en base a la evidencia
disponible, intención terapéutica y mecanismos de acción.
En conclusión,
la posición de SEOM sobre la posibilidad de extrapolar de un ensayo concreto en
una población homogénea con un objetivo (endpoint) clínico capaz de detectar diferencias en actividad
(lo que se define como endpoint sensible) a otras indicaciones en las que
los mecanismos de acción del fármaco, la biología de la enfermedad, y los
objetivos del tratamiento (por ejemplo prolongar la supervivencia en enfermedad
metastásica en alguna indicación y en otra evitar recaídas y aumentar tasa de
curaciones en enfermedad precoz) pueden ser distintos, debe realizarse sólo
caso a caso y cuando el mecanismo de acción esté claro.
5.- La Sustitución
se define como la práctica de dispensar un medicamento en lugar de otro
equivalente e intercambiable a nivel de farmacia sin consultar al responsable
de su prescripción. SEOM considera que la sustitución no es aceptable para los
medicamentos biológicos y está así explícitamente prohibida por la legislación
española. En este sentido la posición de SEOM es que las Farmacias
Hospitalarias no pueden sustituir lo prescrito por un oncólogo médico concreto
a su paciente concreto. Difícil entender diferencias entre sustitución e
intercambiabilidad.
6.- La Intercambiabilidad se
define en un documento de la Comisión Europea como la práctica
médica que consiste en cambiar un medicamento por otro que se espera que
obtenga el mismo efecto clínico en un determinado cuadro clínico y en cualquier
paciente por iniciativa —o con el consentimiento— del médico que la prescribe. Las decisiones sobre intercambiabilidad
dependen de las autoridades competentes de cada país y están fuera del ámbito
de la EMA y del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use). Por este
motivo SEOM considera particularmente importante definir nuestra posición sobre
intercambiabilidad.
A la
hora de iniciar un tratamiento biológico en Oncología (biosimilar o de
referencia), el oncólogo médico debe tener libertad de prescripción
considerando criterios de sostenibilidad y evidencia disponible. Otro tema
distinto es la intercambiabilidad una vez iniciado el tratamiento biológico.
Consideramos que en un paciente concreto en el que se ha iniciado un
tratamiento biológico (con el biosimilar o el biológico de referencia) el
intercambio durante el tratamiento al otro fármaco (sea al biosimilar o al de
referencia) no debe producirse en ningún caso de manera automática (en la
dispensación), y parece además desaconsejable incluso por parte del médico en
el momento de la prescripción. Los estudios clínicos miden efectos en grupos de
pacientes, en cambio la intercambiabilidad propone cambios de tratamiento en
pacientes individuales, y en este escenario no hay, al menos aún, datos que lo
avalen. Además, si se perdiese el control de la enfermedad (recaídas de la
enfermedad, o progresión tumoral) o apareciese una toxicidad sería difícil
discriminar un posible papel del cambio de tratamiento, además de que se
añadiría complejidad a la trazabilidad de los medicamentos.
En
conclusión, la posición de SEOM es que al ser el biosimilar y el biológico de
referencia medicamentos distintos, la intercambiabilidad no debe ser automática
en el momento de la dispensación y sólo puede ser aceptable en casos
seleccionados y con justificación clínica si se realiza por parte del médico
prescriptor, en quién recae además la responsabilidad del tratamiento frente al
paciente. La situación sería distinta si se realizan estudios clínicos
específicos que constaten la seguridad de la intercambiabilidad a nivel
individual, tal como regula la FDA. Sin embargo, la viabilidad de estos
estudios clínicos es difícil.
7.- La Trazabilidad
y Farmacovigilancia son aspectos esenciales para garantizar la adecuada
introducción de biosimilares en la práctica clínica. Para ello es indispensable
el respeto a la trazabilidad para lo cual la normativa comunitaria y nacional
establece la obligatoriedad de identificar los medicamentos biológicos y sus
biosimilares por marca comercial (y no por principio activo). En este sentido
SEOM coincide en la necesidad de prescripción por marca y, además, demanda que
antes de la introducción de los biosimilares en un hospital se adecuen los
circuitos de prescripción, dispensación, administración y registro utilizando
la marca comercial. La farmacovigilancia de los biosimilares está regulada como
obligatoria a nivel europeo y es esencial para descartar diferencias con el
biológico original en la efectividad o en la toxicidad en la población real.
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