Investigadores de Novartis han descubierto una nueva
diana farmacológica para tratar la malaria. El descubrimiento, publicado
online en la revista Nature,[2]
identifica la fosfatidilinositol-4 cinasa (PfPI4K)
como la diana de las imidazopirazinas, una nueva
clase de antipalúdicos experimentales que inhiben el desarrollo de
múltiples especies de Plasmodium causantes de malaria, en cada una de las fases de
infección en el huésped humano.
La investigación en curso para desarrollar imidazopirazinas como nuevo tratamiento para la malaria
cuenta con el apoyo de Wellcome Trust y de Medicines for Malaria Venture.
Cada año, la malaria mata a más de
660.000 personas, en su mayoría niños africanos. Aunque los
tratamientos actuales son eficaces contra la mayor parte de las formas
habituales de malaria, publicaciones recientes sugieren que la eficacia de los
derivados de la artemisinina ha disminuido en zonas
del Sudeste asiático. Por otra parte, estos tratamientos solo son
eficaces contra las fases eritrocíticas agudas
de la enfermedad, lo que comporta para algunos pacientes un riesgo de recidiva
después del tratamiento inicial. La prevención de las recidivas
es especialmente importante en el caso del P.
vivax, que puede formar hipnozoítos,
parásitos latentes que pueden persistir en el hígado durante un
tiempo de hasta dos años antes de reiniciar una infección de fase
eritrocítica.
Thierry Diagana, Responsable
del Instituto Novartis de Enfermedades Tropicales (NITD), comenta: "Esta
nueva diana farmacológica para la malaria abre una vía para el
desarrollo de antipalúdicos de nueva generación, capaces de
prevenir, tratar y bloquear la propagación de la malaria, un objetivo
clave de Novartis." "Los compuestos que inhiben esta nueva diana
farmacológica pueden ser un complemento de nuestra actual cartera de
productos en investigación contra la malaria: KAE609 y KAF156, y
constituir una vía hacia la erradicación de la enfermedad."
En el artículo, se describe cómo los investigadores
descubrieron una nueva clase de compuestos dotados de un núcleo imidazopirazina, para identificar esta nueva diana
terapéutica de la malaria. "Nuestros investigadores realizaron un
amplio cribado fenotípico que, junto con modernas herramientas de
análisis y edición del genoma, constituye una potente plataforma
tecnológica para descubrir y validar dianas farmacológicas para
el descubrimiento de antipalúdicos de nueva generación," ha
dicho Martin Seidel, director del Instituto de
Genómica de la Fundación de Investigación de Novartis
(GNF).
Más tarde aislaron cepas de parásitos
que se han vuelto resistentes a la clase de compuestos e identificaron los
genes mutados. Para uno de estos genes, el PfPI4K, pusieron de manifiesto,
mediante estudios bioquímicos, que las imidazopirazinas
actúan a través de la interacción con el bolsillo de
unión de la ATP de la cinasa. También
demostraron que estos compuestos son activos contra aislados de campo de la
fase eritrocíticas de los principales
patógenos de la malaria humana: P.
falciparum y P.
vivax, e inhiben los hipnozoítos
de fase hepática de un parásito P. cynomolgi, estrechamente relacionado
con el P. vivax.
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