Un equipo de especialistas de la Clínica Universidad de
Navarra ha comenzado un ensayo clínico para probar la eficacia de un nuevo
tratamiento contra uno de los tumores cerebrales más agresivos, el
glioblastoma. La terapia que se ensayará consiste en inocular en el paciente
una cantidad determinada de un virus modificado genéticamente que actúa sólo en
las células tumorales consiguiendo su destrucción. El virus que se inyectará es
el adenovirus delta 24-RGD que “se ha
diseñado especialmente para infectar y destruir células tumorales, siguiendo
una estrategia obtenida tras muchos años de estudio”, explica el doctor
Ricardo Díez Valle, neurocirujano de la Clínica Universidad de Navarra. El
equipo de especialistas está integrado además por la doctora Sonia Tejada
(Neurocirugía), investigadora principal del ensayo, y la doctora Marta Alonso,
investigadora de Neurooncología de la Clínica que participó en el desarrollo
del virus en el Laboratorio del doctor Fueyo en el MD Anderson Cancer Center de
Houston. El equipo investigador incluye también a los doctores Jaime Gállego de
Neurooncología, Jaime Espinós y Javier Aristu de Oncología, Miguel Angel
Idoate, director de Anatomía Patológica, Pablo Domínguez y Reyes García de
Eulate, especialistas en neurorradiología y la doctora Miriam Giráldez del
Servicio de Farmacia de la Clínica, donde se custodia el virus y se prepara
para su administración. Cabe destacar que el equipo de Farmacia de la Clínica
cuenta con una amplia experiencia en investigación.
El virus que se utilizará es un adenovirus (virus común que
afecta principalmente a las vías respiratorias) que se ha modificado para
hacerlo eficaz en el tratamiento del glioblastoma. Según estudios epidemiológicos,
este tumor cerebral tiene un impacto en la mortalidad muy elevado. Su
incidencia se calcula en 6 personas afectadas al año de cada 100.000.
Las modificaciones genéticas que se le han efectuado al
adenovirus para hacerlo eficaz contra las células tumorales son dos. Por un
lado, se le ha eliminado parte de la cadena genética de ADN, que codifica una
de las proteínas más importantes del virus. Al privarle de la función de dicha
proteína, el virus carecerá de la capacidad de multiplicarse en una célula
normal sana, “por lo que resulta
inofensivo frente a ellas”, asegura el doctor Díez Valle. Por el contrario,
las células tumorales tienen la característica de permanecer siempre activadas
para su multiplicación, “lo que
posibilita que el virus modificado pueda replicarse en su interior hasta
producir la muerte de estas células por lisis”, describe el facultativo.
Funcionamiento del
virus contra el tumor
Además, en el virus se ha modificado también la denominada
"fibra", el elemento con el que se adhiere a las células y penetra en
ellas. Se ha añadido un segmento llamado RGD-4C, que potencia su unión a la
superficie de las células tumorales. “Esta
circunstancia permite que el virus modificado penetre más fácilmente en las
células del tumor”, explica la doctora Sonia Tejada.
“El resultado de estas
dos modificaciones –apunta- es que
el virus, inyectado en el tejido cerebral afectado por el tumor, entra en las
células tumorales, se multiplica y consigue destruirlas. Una vez eliminadas,
saldrán de ellas más copias del virus que volverán a infectar otras células
tumorales. En caso de que estas se terminasen, el virus no podría multiplicarse
más y moriría. Cabe la posibilidad de que pueda ser eliminado también por el
sistema inmune del propio paciente”.
Según indican los investigadores, las modificaciones
realizadas al adenovirus, “han permitido
que hasta la fecha sea el tratamiento experimental más eficaz de todos los
probados contra el glioblastoma, según se ha podido comprobar en experimentos
realizados en modelos de tumor en cultivo y en animales de experimentación”,
asegura la doctora Tejada. Además, en laboratorio ha demostrado eficacia contra
las llamadas "células madre del tumor", las más resistentes y
responsables de las recidivas en los tratamientos habituales.
Los resultados iniciales de la terapia con virus obtenidos en
dos ensayos clínicos ya en marcha, uno en Houston (EE.UU.) y otro en Rotterdam
(Holanda) “son alentadores”, indica
la neurocirujana. Sin embargo, la experiencia previa en tumores malignos como
el glioblastoma muestra la dificultad de conseguir tratamientos eficaces frente
a este tumor, a pesar de obtener resultados espectaculares en el laboratorio.
Segunda fase:
combinado con un quimioterápico
“En general,
-advierte el doctor Díez Valle- los
éxitos en tumores malignos se consiguen con la combinación de tratamientos
utilizados en el momento adecuado, raramente con un único tratamiento en la
fase final de la enfermedad, momento en el que hasta ahora se ha probado la
terapia con el delta 24-RGD”.
Una vez inoculado el adenovirus modificado, la siguiente fase
del ensayo consistirá en combinar el virus con un fármaco de eficacia parcial
ya comprobada, administrándolo en el momento adecuado, “antes de que la enfermedad esté muy avanzada”, indica. A la vista
de estos condicionantes, el ensayo se realizará en pacientes en los que el
tumor haya reaparecido después del tratamiento inicial, es decir, con la
enfermedad en primera recidiva. Son pacientes en los que todavía el estado
general puede ser suficientemente bueno para conseguir una respuesta.
El quimioterápico que se utilizará en combinación con el
adenovirus modificado será la temozolomida, que es el fármaco más empleado en
el tratamiento de glioblastomas ya que muestra cierto beneficio, aunque
limitado, al retrasar el desarrollo de la enfermedad durante algún tiempo. Un
ensayo en animales realizado por la doctora Alonso mostró que esta combinación
de terapias resulta mucho más eficaz frente a células tumorales que la
administración por separado de cada tratamiento.
Primer ensayo en el
mundo en combinar virus y quimioterápico
El ensayo que pone ahora en marcha el equipo de especialistas
de la Clínica Universidad de Navarra es el primero del mundo en valorar en
humanos la combinación de la terapia con virus con la administración de un
quimioterápico. Otros ensayos sólo han utilizado el adenovirus modificado.
La metodología que seguirá el equipo de la Clínica en los 31
pacientes que reclutará en un plazo de 18 meses comenzará por constatar que
cada uno de los pacientes es un candidato adecuado. Comprobado este extremo, se
le practicará una biopsia para confirmar la recidiva del tumor, procedimiento
que puede realizarse durante la extirpación del tumor si se trata de una lesión
de grandes dimensiones. En esa misma intervención, tras verificar la existencia
de tumor, comenzaría el ensayo con la inyección del virus modificado en el
tejido cerebral. La inoculación del virus puede realizarse alrededor de la zona
donde estaba el tumor si se ha extirpado o en el propio tumor en caso de que no
se haya podido resecar. Se esperará entonces a que el virus se multiplique y
ataque las células tumorales, pasando de unas a otras y eliminándolas.
Tras la inyección del virus, el paciente recibirá el
tratamiento con temozolomida durante dos meses, en semanas alternas. “La hipótesis –describe el doctor Díez
Valle- se centra en que el efecto combinado del virus y del
fármaco puede eliminar las células tumorales que serían capaces de sobrevivir a
uno solo de los tratamientos administrados por separado”.
Después de completar el tratamiento, se llevará a cabo una
vigilancia estrecha de la zona tratada con el fin de comprobar si el tumor se
ha controlado o si vuelve a regenerarse. En general, hay que tener en cuenta
que el glioblastoma ya recidivado, que es el que se pretende tratar en este
ensayo clínico, es un tumor de rápida progresión y mal pronóstico para el que
no existe un tratamiento eficaz aprobado en Europa, subraya el especialista.
Se calcula que la fase más importante del estudio esté
concluida en el plazo de dos años y medio desde el inicio del ensayo clínico.
No obstante, los especialistas aseguran que dada la rápida progresión de estos
tumores, en unos 15 meses se obtendrán datos importantes de la mitad de los pacientes
“lo que permitiría hacerse una idea de
si el resultado es el esperado”, señala el doctor Díez Valle.
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