PharmaMar, compañía biofarmacéutica del Grupo Zeltia, ha presentado cinco nuevos estudios realizados con los antitumorales de origen marino Aplidin y PM01183 en la 104 Reunión Anual de la American Association for Cancer Research (AACR), que se celebró en Washington (Estados Unidos) del 6 al 10 de abril. El encuentro anual de la AACR, la principal reunión sobe investigación en cáncer, reúne a más de 17.000 asistentes cada año y cubre las últimas novedades en el campo de la Oncología, incluidas la investigación básica, clínica y epidemiología.
Aplidin es el segundo compuesto más avanzado de PharmaMar y su mecanismo de acción incluye un rápido desequilibrio oxidativo en células tumorales, activando rutas de señalización intracelular que conducen a la muerte celular por apoptosis. En la actualidad, está probándose en ensayos clínicos de fase III para mieloma múltiple.
El trabajo presentado con Aplidin, 'Aplidin triggers the activation of molecular components of the UPR as part of its pro-apoptotic program in tumor cells' es la continuación a un estudio previo en el que se mostraba que Aplidin induce la expresión de determinados marcadores moleculares compatibles con un estrés de retículo no canónico que conduce a la muerte celular por apoptosis.
En ese estudio previo se demostró que esta respuesta particular se observa únicamente en células tumorales sensibles al fármaco y no así en células resistentes. En el estudio presentado este año se ha investigado si el estrés producido en el retículo es esencial en el mecanismo de acción del compuesto. Se ha comprobado que este efecto de Aplidin es comparable en líneas de células tumorales de origen tisular diferente y la respuesta de estrés ER inducida por Aplidin® en las células tumorales parece contribuir a la citotoxicidad del compuesto.
El compuesto PM01183 actualmente está en ensayos clínicos de fase II para cáncer de ovario resistente, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Igualmente está siendo evaluado en estudios clínico de fase I en combinación con otro agentes quimioterápicos y en tumores hematológicos.
Cuatro estudios
Los resultados obtenidos con PM01183 se presentaron en cuatro estudios. En el primero se examinaron los efectos de PM01183 en la actividad y la estabilidad de la RNAPol II (ARN polimerasa II), así como en otros factores de la maquinaria transcripcional, incluyendo TBP (TFIID), p62 (TFIIH), XPG y XPF.
Se utilizaron diferentes líneas de células tumorales humanas y las conclusiones obtenidas fueron que lurbinectedin induce una degradación específica, y dependiente del tiempo y la concentración, de la ARN polimerasa II en las células tumorales. Además la degradación de la ARN polimerasa II por
lurbinectedin depende de que el proceso de transcripción esté activo y está mediada por la maquinaria del proteasoma. También depende de la presencia de un mecanismo de reparación del ADN por escisión de nucleótidos activo del tipo TC (transcription coupled) funcional.
El segundo estudio demuestra la actividad sinérgica del PM01183 con los taxanos utilizados en la práctica clínica (paclitaxel y docetaxel). Se utilizaron ratones atímicos a los que se les indujeron diferentes tipos de tumores, como gástrico, de ovario, de pulmón no microcítico (NSCLC), de próstata y de mama, y que recibieron tratamiento conjunto de PM01183 y uno de los taxanos evaluados. Los resultados demostraron in vivo que la administración conjunta de ambos compuestos indujo una mayor respuesta antitumoral que cada compuesto administrado como agente único.
En el tercer trabajo presentado se evaluó el sinergismo del PM01183 con los compuestos inhibidores de la topoisomerasa: topotecán e irinotecán. Para ello, se evaluó primero la actividad antitumoral in vitro del PM01183 combinado con topotecán frente a varias líneas celulares tumorales: estómago, páncreas, colon, glioma, melanoma y hepatocarcinoma. Los resultados obtenidos confirmaron la actividad antitumoral sinérgica de la combinación de ambos compuestos.
Estos resultados fueron posteriormente completados mediante experimentos in vivo en los cuales ratones con tumores de colon, páncreas o NSCLC recibieron tratamiento antitumoral con PM01183 combinado con irinotecán. Los resultados in vivo confirmaron el efecto antitumoral sinérgico obtenido tras la administración del compuesto PM01183 e inhibidores de la topoisomerasa.
Finalmente, el cuarto y último trabajo presentado también versa sobre la actividad antitumoral sinérgica de PM01183, en este caso con el compuesto antimetabolito 5-fluorouracilo (5-FU). Como en el estudio anterior, la combinación de PM01183+5-FU mostró un efecto sinérgico in vitro en varias líneas celulares de cáncer de estómago y colon.
No comments:
Post a Comment