Las osteodisplasias (OD) son trastornos de baja frecuencia pero que representan un problema sanitario de primer orden, porque requieren cuidados sanitarios específicos e imponen importantes limitaciones en la calidad de vida.
La importante carga genética que tienen estos trastornos y, por tanto, la posibilidad de identificar precozmente a aquellas personas que tendrían genes de susceptibilidad a estas enfermedades, pone de relieve la trascendencia clínica y social de disponer de un test genético capaz de predecir este riesgo. Con un test adecuado es posible orientar mucho mejor el consejo genético al paciente y sus familiares directos y, por ejemplo, iniciar un estudio genético preimplantacional o en los primeros momentos de la gestación, y confirmar o descartar esta patología.
La empresa española Sistemas Genómicos ha desarrollado y comercializa ahora el panel genético más completo que existe hasta el momento en el mundo para diversas enfermedades heterogéneas de este tipo, tanto sindrómicas como no sindrómicas (ya sean de tipo autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X). OSTEO GeneProfile® es un diseño molecular que incopora el análisis, por medio de innovadora tecnología de secuenciación masiva, de 229 genes relacionados con osteodisplasias y trastornos del colágeno de origen heterogéneo.
Con el uso de la secuenciación masiva de genes se superan muchos de los obstáculos técnicos que existían hasta el momento para analizar los principales genes conocidos que están implicados en el riesgo de desarrollar una OD. El método convencional, basado en la estrategia de secuenciación de Sanger para el estudio de enfermedades heterogéneas, resulta especialmente lento y costoso, porque el análisis se hace gen a gen y el tiempo promedio hasta establecer el diagnóstico es excesivamente largo.
Utilidades Tal y como destaca la Dra. Sonia Santillán, Directora de la Unidad de Genética Médica de Sistemas Genómicos, “el nuevo test genético OSTEO GeneProfile®, ofrece: 1) el diagnóstico genético mediante secuenciación masiva de genes (Next Generation Sequencing, NGS) de los genes asociados con cada una de las patologías; 2) la validación mediante secuenciación Sanger de las mutaciones patogénicas o de significado incierto encontradas en el análisis; 3) la interpretación clinico-biológica de las variantes asociadas con la enfermedad y encontradas en el estudio mediante la emisión de un informe detallado”.
El informe genético elaborado por Sistemas Genómicos, es redactado y evaluado por un grupo de genetistas expertos y cuenta con el asesoramiento de equipos investigadores en el campo
de las displasias esqueléticas. “Nuestro informe genético, proporciona la información existente sobre la clínica asociada a las mutaciones detectadas, ayudando al médico en el diagnóstico”, resalta la Dra. Santillán. Este informe incluye, además, recomendaciones desde un punto de vista genético que pueden ofrecer información válida al facultativo y contribuir al manejo clínico del paciente y su familia.
La posibilidad de disponer ya de este test genético en nuestro medio resulta de gran utilidad para los profesionales que, desde distintas especialidades, se enfrentan a estos trastornos. Según la Dra. María del Pilar Gutiérrez, endocrinóloga del Hospital de Getafe, “para estos pacientes y sus familias el estudio genético es esencial, y nos permite emitir un consejo genético más orientado”. En concreto, según especifica, “disponer de un test como éste aporta grandes ventajas a los pacientes y a sus padres”. Gracias al OSTEO GeneProfile®, es posible realizar en los pacientes un estudio genético preimplantacional o en los primeros momentos de la gestación, para confirmar o descartar esta patología. Por otra parte, afirma la Dra. Gutiérrez, “a los padres con un hijo afectado, además del consejo genético, este análisis genético les permite plantearse el tener o no otro hijo”.
Poniendo como ejemplo la osteogénesis imperfecta, la Dra. Gutiérrez señala que “dado que un 10% de las OI son de herencia recesiva, mientras más genes implicados en este tipo de herencia conozcamos mejor consejo genético daremos a estos pacientes, puesto que el mecanismo de producción de la enfermedad nos puede ayudar incluso a plantear un tratamiento médico distinto (como ocurre con la OI tipo VI)”.
Osteogeneprofile es una herramienta en manos del clínico para avanzar en la dirección de la Medicina Personalizada. En los últimos años se están descubriendo tratamientos que son efectivos en función de las mutaciones de ciertos genes que no son de máxima prevalencia. Hasta la fecha estos pacientes eran tratados con tratamientos convencionales que no eran efectivos, ya que no se disponía de un diagnóstico genético. Identificar su mutación y orientar el tratamiento en función de su genética es una estrategia personalizada e indudablemente más efectiva.
Para la Dra. Pilar Trénor, Presidenta de la Asociacion Valenciana de Reumatología y Jefa del Servicio de Reumatología del Hospital de La Ribera (Alzira), no cabe duda que “en estos casos el informe genético proporciona la información existente sobre la clínica asociada a las mutaciones detectadas, ayudando al médico en el diagnóstico”; este informe incluye, además, recomendaciones “que pueden ofrecer información válida al facultativo y contribuir al manejo clínico del paciente y su familia”, asegura.
En concreto, a juicio de la Dra. Trénor, “el diagnóstico genético precoz en estos casos permite conocer la causa genética, lo que ayuda a asimilar emocionalmente el diagnóstico así como a no realizar pruebas innecesarias”. Pero, además, tiene otras implicaciones positivas: “desde el punto de vista de la prevención (para futuras gestaciones), el pronóstico (para conocer el curso de la enfermedad) y el tratamiento (mejorar las decisiones terapéuticas)”.
Enfermedades raras e incapacitantes Utilizando una combinación de criterios moleculares, bioquímicos y clínico-radiológicos, la última clasificación nosológica de OD incluye 456 patologías, distribuidas en 40 grupos, con más de 200 genes implicados.
Las OD se caracterizan por anomalías en la transformación del tejido óseo primitivo en hueso maduro, debido al fracaso en alguno de los sistemas celulares del hueso. Se presentan alteraciones que afectan al crecimiento, estructura o morfología del esqueleto; están generalmente asociadas a malformaciones de músculos, de ligamentos o de tendones. Pueden presentarse en el momento del nacimiento o más tarde (pero la mayoría durante la infancia y adolescencia, en raras ocasiones en el adulto).
La clasificación etiológica se basa en la distinción entre los de causa conocida (total o parcial) y los de causa desconocida. Dentro de las OD de patogenia desconocida se encuentran las osteoconcondrodisplasias (que afectan a la estructura de hueso o cartílago) y las disostosis (en las que existe malformación de hueso); entre aquellos trastornos de patogenia conocida, se identifican alteraciones cromosómicas, metabólicas y afectaciones de los huesos secundarias a alteraciones graves de otros sistemas.
“Se debe sospechar la presencia de una alteración intrínseca del desarrollo esquelético cuando exista alguna de estas alteraciones: disminución del crecimiento, historia familiar positiva, alteraciones esqueléticas, presencia de síntomas dismórficos, evolución atípica de una enfermedad ortopédica,…”, informa la Dra. Trénor.
Entre las enfermedades que pueden ser identificadas con este nuevo test, se incluyen algunas de especial relevancia, como el Síndrome de Ehlers-Danlos (ED), un trastorno de tejido conectivo caracterizado por hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, retraso en la cicatrización e hiperlaxitud articular generalizada (la forma más frecuente es la autosómica dominante) o el denominado Cutis Laxa, que se caracteriza por la pérdida o fragmentación de la red de fibra elástica y comprende redundancia cutánea generalizada, enfisema pulmonar y dilatación de la raíz aórtica.
Con todo, dentro de las OD la más conocida es la osteogénesis imperfecta (OI), que comprende un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por fragilidad ósea y mayor susceptibilidad a las fracturas. La prevalencia es de 1/10.000 – 20000. Alrededor del 90% de las personas con OI son heterocigotos para variantes causales en los genes COL1A1 y COL1A2. La mayoría de los restantes individuos afectados siguen un modelo autosómico recesivo.
Pacientes con “huesos de cristal” El síndrome de Osteogénesis Imperfecta (OI) comprende un conjunto de enfermedades producidas por un desorden heterogéneo del tejido conectivo, con carácter hereditario, que afecta a la producción del colágeno, principalmente del tipo 1. Estos desordenes incluyen: anomalías en la estructura ó cantidad de colágeno, así como modificaciones postranscripcionales bien del plegamiento, del transporte intracelular o de su incorporación en la matriz ósea.
La OI pertenece al grupo de enfermedades raras y afecta por igual a ambos sexos, razas y grupos étnicos. Según reconoce la Dra. María del Pilar Gutiérrez, “el número de afectados en nuestro país es desconocido, dado que muchos de ellos desconocen padecer la enfermedad, al tener una sintomatología leve, por este motivo la cifra de 2700 que se baraja en algunas publicaciones no es real”.
En la mayoría de los casos, la OI es producto de un fallo en uno de los dos genes que codifican el colágeno I (COL1A1 en el cromosoma 17, ó COL1A2 en el cromosoma 7); el defecto influye en la producción de colágeno. El diagnóstico de una persona con OI suele ser fundamentalmente por exploración física, siendo la fragilidad ósea la principal manifestación clínica. La enfermedad dura toda la vida del paciente, requiriéndose cuidados y control desde antes del nacimiento (si es posible y si está diagnosticado): estudio genético y de fertilización, cuidados obstétricos y controles ecográficos. También son necesarios cuidados neonatológicos esenciales: orientación a la familia, movilización precoz del paciente para evitar la tendencia a la ostopenia y a las fracturas repetitivas,...
La visión de los enfermos y cuidadores La osteogénesis imperfecta es una patología que se hereda por un patrón autosómico dominante en la mayoría de los casos, de modo que para los afectados puede ser de gran interés conseguir un diagnóstico genético antes de decidirse a tener hijos.
Pero no sólo eso. Como apunta María Barbero, presidenta de la Asociación Huesos de Cristal de España (AHUCE), “además de cuestiones reproductivas, desde hace muy poco tiempo ―menos de dos años― se sabe que en osteogénesis imperfecta el diagnóstico genético también puede ayudar a determinar un tratamiento medicamentoso específico”. Hay determinados tipos de OI que no responden al tratamiento usual y que precisan una aproximación terapéutica diferente. Hasta ahora, estos tipos de OI, muy raros y de pronóstico grave, se encontraban «huérfanos» de tratamiento porque no eran fácilmente identificables; “gracias a los nuevos sistemas de diagnóstico genético, será posible detectarlos con mayor rapidez y con exactitud y darles el tratamiento medicamentoso específico que necesitan”, subraya la máxima responsable de AHUCE; por ello, apostilla, “nos gustaría que este tipo de prestaciones estuvieran incluidas en la sanidad pública”.
La fragilidad ósea que caracteriza a la OI implica una frecuencia de fracturas más elevada que en las personas con huesos sanos. La repercusión negativa de esa fragilidad en la vida de un afectado y en la vida de sus familiares va mas allá del dolor que ocasiona una fractura: una rotura de huesos conlleva con frecuencia una hospitalización, una posible intervención quirúrgica, un tiempo
La OI también va unida en muchos casos a otros problemas físicos que precisan intervención médica, como pueden ser la escoliosis o la sordera. Puede ocasionar baja estatura y problemas de movilidad. “Todas estas peculiaridades de la patología repercuten negativamente en la inserción escolar y laboral de los afectados, y suponen con frecuencia una carga económica importante para las familias, que han de financiar con sus propios medios determinados gastos adicionales que conlleva”, denuncia la presidenta de AHUCE.
Si bien en España se ha progresado notablemente en la creación de una red bien informada de profesionales, las asociaciones de pacientes se quejan de que aún son muchos los facultativos que no están familiarizados con el tratamiento más moderno de la OI. Sin duda, señala María Barbero, “por falta de actualización en sus conocimientos, muchos médicos ofrecen a los afectados un manejo pobre, conservador y anticuado. La necesidad de colaboración interprofesional entre todos los centros españoles que manejan afectados sería, por tanto, un déficit importante que habría que solucionar”.
Otro déficit que repercute gravemente en la calidad de vida de los afectados es la escasez, dentro de la seguridad social, de tratamiento fisioterapéutico adecuado. Adicionalmente, se señalan las carencias en cuanto a inclusión escolar y laboral.
AHUCE se formó en diciembre de 1994 y está compuesta por personas afectadas por osteogénesis imperfecta (OI), familiares y simpatizantes. Actualmente, cuenta con unas 300 personas asociadas.
Sobre Sistemas Genómicos Sistemas Genómicos es una compañía pionera, en España y en Europa, en la aplicación de la tecnología de Next Generation Sequencing (NGS) para el diagnóstico genético.
La experiencia adquirida durante el último año y medio, con el análisis mediante NGS de más de 36.000 genes en áreas como la Oncología y la Cardiología, le permite en la actualidad abordar con garantías el diagnóstico genético de otras patologías con alta incidencia en la sociedad como las enfermedades neurogenéticas.
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