El papel de los biomarcadores moleculares

A pesar de un diagnóstico y tratamiento supuestamente acertado, tal y como resalta la Dra. Sanjurjo en la Jornada organizada por el Instituto Roche en Madrid, “algo más de uno de cada tres pacientes no responde adecuadamente a la terapia farmacológica prescrita”. En unos casos, el tratamiento no es eficaz, en otros surgen efectos adversos inesperados y, en otras situaciones, concurren ambos problemas.
Esto es debido, fundamentalmente, a la desigual respuesta de cada persona a los mismos fármacos, unas diferencias interindividuales causadas por la interacción de los fármacos con los genes y con diversos factores ambientales. Partiendo de esta realidad, según comenta la Dra. María Sanjurjo, “la Farmacogenética podría permitir que, al menos, la mitad de las respuestas inadecuadas a los fármacos, sean previstas y evitadas”. Según distintas estimaciones, “hay un 50% de variabilidad de los pacientes en la respuesta a un fármaco (su eficacia y seguridad) que no es prevenible; sin embargo,”al menos la mitad de esta variabilidad actualmente no prevenible se va a poder predecir con la Farmacogenética”. Con lo que contribuiremos a un uso eficiente de los recursos, sobre todo en el ahorro económico y social, ejerciendo el control de un elevado porcentaje de reacciones adversas y lo que estas suponen.
La aplicación de la Farmacogenética en la clínica era totalmente impensable hace algunos años, debido principalmente al déficit de conocimiento en este ámbito y a las limitaciones y coste de la tecnología existente en ese momento. Sin embargo, reconoce la Dra. Sanjurjo, “ahora la traslación a la clínica de los avances farmacogenéticos es más sencilla, debido principalmente a la mejoría notable de la tecnología de análisis de la información genética y a la disminución de sus costes”. Coincidiendo con esta idea, el Dr. Ángel Carracedo, Director del Instituto Gallego de Medicina Genómica, reconoce que “ya disponemos de la tecnología necesaria para poder efectuar este tipo de pruebas con fiabilidad, alta sensibilidad y especificidad, que permiten realizar un análisis poco costoso en un periodo de tiempo tal que no supone un retraso excesivo para el inicio del tratamiento”.
Cuando un fármaco se administra, se absorbe y distribuye hasta su lugar de acción, donde interactúa con su sustrato (enzimas y receptores); allí se metaboliza y luego se excreta. Existen variaciones genéticas en cada una de estas etapas; el resultado es que la acción de estos medicamentos varía de unos individuos a otros dentro de una misma población.

-Papel de los biomarcadores moleculares
En este sentido, los biomarcadores moleculares pueden ofrecer una información muy útil. Como explica el Dr. Rafael Bañares, Director Científico del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Gregorio Marañón, “son biomoléculas que se pueden relacionar con un rasgo genético y, por lo tanto, pueden tener una enorme utilidad clínica, tanto para el diagnóstico de enfermedades como para la elección de alternativas terapéuticas”.
Entre las biomoléculas que pueden ser marcadores moleculares, destacan las proteínas y el DNA. Entre sus aplicaciones, resalta este experto, “son útiles en la diferenciación de individuos, los análisis fitogenéticos y taxonómicos, el mapeo de genomas, la cuantificación de la variabilidad intra e interespecífica, la detección de infecciones o la propensión a sufrirlas, la localización de resistencias a enfermedades,…”.
Respecto a los biomarcadores de respuesta a fármacos, según señala el Dr. Ángel Carracedo, “no sólo pueden arrojar información en relación con el curso natural de la enfermedad, sino que también pueden usarse como blancos críticos contra los cuales dirigir balas farmacológicas altamente específicas”. Muchos de ellos ya han sido aprobados y validados por las agencias norteamericanas y europeas de regulación de fármacos (FDA y EMA, respectivamente), lo cual exige cambios en la ficha técnica de los medicamentos. Incluso, ya hay más de una decena de fármacos que disponen de biomarcadores validados a la vez por la EMA y la FDA. De hecho, recientemente estas agencias han diseñado una estructura conjunta para validar las evidencias científicas en este ámbito, que serán trasladas a las fichas técnicas de los medicamentos.
Actualmente, son centenares los biomarcadores identificados que pueden influir en la respuesta a fármacos; sin embargo, aún son pocos los que acumulan una suficiente información. En opinión del Dr. Carracedo, “tanto la búsqueda de nuevos biomarcadores como la necesidad de contar con estudios para validar los existentes, abren un campo excitante de investigación para los próximos años y van a facilitar su integración definitiva en la práctica clínica”.

-Una nueva esperanza: los biomarcadores de imagen
El enorme potencial de los biomarcadores de imagen los ha convertido en uno de los campos de investigación más activos, permitiendo visualizar y medir procesos fisiológicos y biológicos a partir de modelados tridimensionales de una región de interés en un paciente concreto.
Un biomarcador de imagen se puede definir como una característica extraída de las imágenes adquiridas de un sujeto, que puede medirse de forma objetiva y que se comporta como un indicador de un proceso biológico normal, una enfermedad o una respuesta a una intervención terapéutica. En los últimos años se ha demostrado que los biomarcadores de imagen ofrecen una información complementaria muy útil al diagnóstico radiológico tradicional para establecer la presencia de una alteración o lesión, medir su situación biológica, definir su historia natural y progreso, estratificar las anomalías en fenotipos y evaluar los efectos de un tratamiento.
“La principal contribución de los marcadores de imagen es que proporcionan un elemento de conocimiento funcional sobre lo que está ocurriendo en un lugar concreto del organismo. Al ser dinámicos en su estructuración, podemos ser capaces de captar de una
manera gráfica qué sucede antes o después de una determinada maniobra terapéutica o qué elementos están condicionando el pronóstico. No proporcionan una foto de lo que sucede, sino que ofrecen una información dinámica, con las ventajas que esto conlleva”, resalta el Dr. Rafael Bañares.

-El ejemplo de la esclerosis múltiple y la hepatitis C
Aunque es en el campo de la Oncología donde la implementación de los progresos farmacogenéticos y el uso de biomarcadores moleculares y de imagen está más extendida, también hay otras disciplinas y, en concreto, enfermedades específicas de una gran trascendencia sociosanitaria que están beneficiándose ya de estos conocimientos.
En esta jornada se presta una atención especial a la utilidad de los marcadores de imagen molecular en la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad inflamatoria inmuno-mediada que provoca daño tisular por múltiples focos de desmielinización de origen inflamatorio en el sistema nervioso central y destrucción axonal. Se trata de una enfermedad de curso impredecible y con frecuentes fluctuaciones, que conlleva a la discapacidad neurológica severa e irreversible en un periodo variable que puede llegar a ser de años.
Como ha explicado la Dra. Ana Mª Catafau, que preside el Barcelona Imaging Group (BIG) y que es directora del programa de Neuroimagen del Grupo de Neuroinmunologia (IDIBAPS), “la sensibilidad y reproducibilidad de las escalas clínicas utilizadas para cuantificar la discapacidad en EM es escasa. Todo ello dificulta tanto el diagnóstico clínico como la realización de ensayos clínicos para valorar la eficacia de nuevos tratamientos, y explica el énfasis en la investigación de biomarcadores que permitan un diagnóstico clínico temprano y específico de la EM, así como la predicción de la evolución y la respuesta terapéutica”.
Entre los marcadores de imagen, la Resonancia Magnética (RM) ha sido el más utilizado, y ha sido incluido en el algoritmo diagnóstico. Más recientemente se ha propuesto la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) con radioligandos para los receptores benzodiacepinicos periféricos (PBR) como biomarcador más específico. “Estos receptores se expresan en las células de la microglía únicamente cuando están activadas, siendo marcadores específicos de neuroinflamación”, expone la Dra. Catafau. La microglía activada puede contribuir a la destrucción tisular y la progresión de la esclerosis múltiple. Utilizando el ligando TSPO PK11195, se ha reportado evidencia de microglía activada en lesiones de EM, tanto en estudios post-mortem de tejido cerebral humano como in vivo mediante PET con 11C-PK11195 en pacientes con EM.
En cuanto a la hepatitis C, el Dr. Rafael Bañares asegura que “la disponibilidad de nuevos biomarcadores moleculares está modificando el manejo clínico de estos pacientes”. De hecho, añade, “uno de los acontecimientos más importantes que se ha registrado en los últimos años en el tratamiento de la hepatitis C es el descubrimiento de un marcador molecular, el IL28B, que es capaz de determinar precozmente de forma muy sencilla y precisa la respuesta a la terapia”. Gracias a la información que ofrece este marcador, es posible discriminar en condiciones de práctica clínica qué paciente va a tener altas posibilidades de responder al fármaco de elección y cuáles no, “con el consiguiente beneficio clínico y económico”, indica el Dr. Bañares.